Արդյունքները ցույց են տալիս, որ մեսոթելին ուղղված TriKE-ն կարող է աշխատել բուժման ներկայիս ստանդարտներին զուգահեռ և օգուտներ տալ նույնիսկ պինդ ուռուցքի հիպոքսիկ միջավայրում:
GT Biopharma, Inc.-ը, կլինիկական փուլի իմունոուռուցքաբանության ընկերությունը, որը կենտրոնացած է նորարարական թերապևտիկ միջոցների մշակման վրա, որը հիմնված է ընկերության սեփական եռհատուկ բնական սպանիչի (NK) բջիջների ներգրավման TriKE® սպիտակուցի կենսաբանական տեխնոլոգիական հարթակի վրա, ներկայացրել է նախակլինիկական տվյալներ, որոնք ցույց են տալիս իր նոր TriKE drive NK: Բջջային իմունոթերապիա թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի (NSCLC) դեմ հիպոքսիկ պինդ ուռուցքային միկրոմիջավայրում ESMO-ի նպատակային հակաքաղցկեղային թերապիայի կոնգրեսում (TAT):
Բժիշկ Գրեգորի Բերկը, Ընկերության գիտահետազոտական և զարգացման գծով նախագահ և գլխավոր բժշկական տնօրենը նշել է. «Այս նախակլինիկական ապացույցը ցույց է տալիս, որ չնայած IVB փուլի NSCLC հիվանդների շրջանառվող իմունային բջիջների տարբերությանը, մեզոթելինի թիրախավորված TriKE-ն կարող է աշխատել բուժման ներկայիս ստանդարտին զուգահեռ: օգուտ է տալիս նույնիսկ պինդ ուռուցքի հիպոքսիկ միջավայրում, որն արժանի է այս վեպի հետագա ուսումնասիրությանը, նպատակաուղղված TriKE-ին»:
ԼՂ բջիջների իմունոթերապիայի վարում NSCLC-ի դեմ, հիպոքսիայի համատեքստում, օգտագործելով Tri-specific Killer Engager (TriKE®)
Նախապատմություն – Ներկայումս Tri-specific killers engagers (TriKE®) փորձարկվում է կլինիկայում՝ լեյկեմիայի և լիմֆոմայի բուժման համար: Այս TriKE-ի խաչաձև կապակցող CD16/FcγRIII-ը և ուռուցքային հակագենը NK բջիջների վրա, որը խթանում է ցիտոտոքսիկությունը, մինչդեռ IL15-ը ապահովում է գոյատևման և տարածման ազդանշաններ NK բջիջներին: Մեզոթելինը (MSLN), ներկայումս ուռուցքային հակագեն է, որն ուղղված է քաղցկեղի տարբեր տեսակների, ներառյալ NSCLC: Մինեսոտայի համալսարանի դոկտոր Ջեֆ Միլլերի լաբորատորիայի կողմից անցկացված ընթացիկ հետազոտությունը գնահատել է, թե արդյոք MSLN-ին ուղղված TriKE-ը կարող է ցիտոտոքսիկություն առաջացնել NSCLC բջիջների նկատմամբ հիվանդության բոլոր փուլերում՝ հիպոքսիայի առկայության դեպքում, որը խնդիր է NSCLC ուռուցքային միկրոմիջավայրում:
Ուսումնասիրության ձևավորում և վերլուծություն – Օգտագործելով ծայրամասային արյան միամիջուկային բջիջները (PBMC), որոնք հավաքվել են NSCLC հիվանդներից, (1) նախքան հիվանդները սկսել են ստանդարտ բուժումը, (2) սկզբնական բուժումից հետո և (3) հիվանդության առաջընթացի դեպքում, որտեղ կիրառելի է: Հետազոտությունը վիճարկեց հիվանդի PBMC-ն NSCLC բջջային գիծով (NCI-H460) 5 ժամվա ընթացքում մոնենսինի և բրեֆելդին Ա-ի առկայության դեպքում՝ չափելով դեգրանուլյացիան (CD107a) և ցիտոկինի արտադրությունը (IFNγ) հոսքային ցիտոմետրիայի միջոցով (կենդանի, մեկ CD56+/CD3- բջիջներ): ): Միայն NK բջիջների համեմատ (NT); NK բջիջները միայնակ դեղամիջոցի հետ («TriKE»); կամ NK բջիջները միայն ուռուցքով:
Արդյունքներ
NSLC-ները փոփոխել են NK բջիջները. Վաղ փուլի կամ ուշ փուլի հիվանդների խմբերի իմունային ենթաբազմությունների դիֆերենցիալ առատության վերլուծությունը կատարվել է Astrolabe Diagnostics ծրագրաշարի միջոցով: TriKE-ը կարողացավ զգալի (p<0.0001) ակտիվություն առաջացնել H460 բջիջների դեմ երկու խմբերի համար: Վերլուծությունը բացահայտեց CD56+/CD16+ NK բջիջների ավելի մեծ առատություն և ավելի քիչ CD33+/CD14- միելոիդ բջիջներ վաղ փուլի հիվանդների մոտ՝ համեմատած ուշ փուլի հիվանդների հետ մինչև բուժման սկիզբը: CD16-ի բացակայությունը, որը խթանում է ցիտոտոքսիկությունը, և միելոիդ բջիջների առատությունը, որոնք կարող են ճնշել NK բջիջների գործառույթը, ենթադրում է, որ ուշ փուլի NSCLC հիվանդները կարող են տարբեր կերպ արձագանքել NK բջիջների ցիտոտոքսիկությանը ուղղված կենսաբանական դեղամիջոցներին:
Մեսոթելին ուղղված TriKE-ն խթանում է NK բջիջների գործառույթը՝ անկախ հիվանդության փուլից և բուժման բոլոր փուլերում: Մինչև հիպոքսիան խաթարում է ԼՂ բջիջների ցիտոտոքսիկությունը, հետազոտության MSLN-ն ուղղված TriKE-ն ուժեղացրել է թոքերի քաղցկեղի բջիջների NK բջջային ցիտոտոքսիկությունը (H460) 7 օր հիպոքսիայի ենթարկվելուց հետո: , հիպոքսիայի ազդեցության ժամանակ և բուն վերլուծության ժամանակ: Տվյալները ցույց են տվել, որ TriKE-ն առաջացրել է դեգրանուլյացիա և ցիտոկինի արտադրություն հիվանդի NK բջիջներում, երբ առկա են ուռուցքային բջիջներ (H460) բուժման բոլոր փուլերում (բուժումից առաջ, նախնական բուժումից հետո և առաջընթացի ժամանակ):
Եզրակացություն – Այս նախակլինիկական ապացույցը ցույց է տալիս, որ չնայած IVB Stage NSCLC հիվանդների շրջանառվող իմունային բջիջների տարբերությանը, մեսոթելինի թիրախավորված TriKE-ը կարող է աշխատել բուժման ներկայիս ստանդարտին զուգահեռ և օգուտներ տալ նույնիսկ պինդ ուռուցքի հիպոքսիկ միջավայրում:
ԻՆՉ Է ՀԱՆԵԼ ԱՅՍ ՀՈԴՎԱԾԻՑ.
- , the Company’s President of R&D and Chief Medical Officer noted, “This pre-clinical evidence suggests, despite the difference in circulating immune cells of Stage IVB NSCLC patients, a mesothelin-targeted TriKE can work alongside current standard of care and provide benefit even in the hypoxic environment of a solid tumor, meriting further investigation of this novel, targeted TriKE.
- Jeff Miller’s laboratory, University of Minnesota, evaluated whether a MSLN-targeted TriKE could drive cytotoxicity towards NSCLC cells at all stages of disease in the presence of hypoxia, a challenge in the NSCLC tumor microenvironment.
- The data demonstrated that TriKE induced degranulation and cytokine production in patient NK cells when in the presence of tumor cells (H460) at all stages of treatment (before treatment, after initial treatment and at progression).
