Քաղցկեղի իմունային թերապիայի լուրջ կողմնակի ազդեցությունները կանխելու նոր մոտեցում

Անկախ նրանից, թե դա երեխաներ են, որոնք հաղթահարում են հազվագյուտ աուտոիմուն հիվանդությունները, թե քաղցկեղով հիվանդները, ովքեր փնտրում են խոստումնալից նոր իմունային թերապիաներ, ավելի շատ մարդիկ սովորում են իմունային համակարգի գերարագ ռեակցիայի հաճախ մահացու ձևի մասին, որը կոչվում է «ցիտոկինային փոթորիկ»:              

Բժիշկներն ու գիտնականները, ովքեր վաղուց գիտեին ցիտոկինային փոթորիկների մասին, նույնպես գիտեն, որ դրանց առաջացման մեջ կարող են ներգրավվել բազմաթիվ գործոններ, և միայն մի քանի բուժում կարող են դանդաղեցնել դրանք: Այժմ Cincinnati Children's-ի թիմը հայտնում է ցիտոկինային փոթորիկների ընտելացման վաղ փուլերում հաջողության մասին՝ խափանելով մեր իմունային համակարգերի ակտիվացված T բջիջներից բխող ազդանշանները: 

Մանրամասն բացահայտումները հրապարակվել են 21 թվականի հունվարի 2022-ին Science Immunology-ում: Հետազոտությունն ունի երեք գլխավոր հեղինակ՝ Մարգարեթ ՄակԴանիելը, Աականկշա Ջեյնը և Ամանպրիտ Սինգհ Չաուլան, բ.գ.թ., բոլորը նախկինում Cincinnati Children's-ի հետ: Ավագ թղթակից հեղինակը Չանդրաշեխար Պասարեն էր, DVM, PhD, պրոֆեսոր, Իմունոկենսաբանության բաժնի պրոֆեսոր և Cincinnati Children's-ի բորբոքման և հանդուրժողականության կենտրոնի համատնօրեն:

«Այս բացահայտումը կարևոր է, քանի որ մենք ցույց ենք տվել մկների մոտ, որ համակարգային բորբոքային ուղիները, որոնք ներգրավված են այս տեսակի T բջիջներով պայմանավորված ցիտոկինային փոթորկի մեջ, կարող են մեղմվել», - ասում է Պաասարեն: «Ավելի շատ աշխատանք կպահանջվի հաստատելու համար, որ այն մոտեցումը, որը մենք օգտագործում ենք մկների համար, կարող է նաև անվտանգ և արդյունավետ լինել մարդկանց համար: Բայց հիմա մենք հստակ նպատակ ունենք հետապնդելու»։

Ի՞նչ է ցիտոկինային փոթորիկը:

Ցիտոկինները մանր սպիտակուցներ են, որոնք արտազատվում են գրեթե բոլոր տեսակի բջիջների կողմից: Տասնյակ հայտնի ցիտոկիններ կատարում են մի շարք կենսական, նորմալ գործառույթներ: Իմունային համակարգում ցիտոկինները օգնում են ուղղորդել T-բջիջները և այլ իմունային բջիջները՝ հարձակվելու և ներխուժող վիրուսների և բակտերիաների դեմ պայքարելու, ինչպես նաև քաղցկեղի դեմ պայքարելու համար:

Բայց երբեմն ցիտոկինային «փոթորիկը» առաջանում է ճակատամարտում չափազանց շատ T բջիջներ ունենալու պատճառով: Արդյունքը կարող է լինել ավելորդ բորբոքում, որը կարող է ծայրահեղ, նույնիսկ մահացու վնաս հասցնել առողջ հյուսվածքներին:

Նոր հետազոտությունը լույս է սփռում մոլեկուլային մակարդակում ազդանշանային գործընթացի վրա: Թիմը հայտնում է, որ գոյություն ունեն առնվազն երկու անկախ ուղիներ, որոնք առաջացնում են բորբոքում մարմնում: Թեև կա բորբոքման հայտնի և հաստատված ուղի արտաքին զավթիչներին արձագանքելու համար, այս աշխատանքը նկարագրում է ավելի քիչ հասկանալի ուղի, որը խթանում է «ստերիլ» կամ ոչ վարակի հետ կապված իմունային ակտիվությունը:

Հուսալի նորություն քաղցկեղի բուժման համար

Քաղցկեղի խնամքի ամենահետաքրքիր զարգացումներից երկուսը վերջին տարիներին եղել են հսկիչ կետի ինհիբիտորների և քիմերային հակագենային ընկալիչների T բջիջների թերապիան (CAR-T): Բուժման այս ձևերն օգնում են T բջիջներին հայտնաբերել և ոչնչացնել քաղցկեղի բջիջները, որոնք նախկինում խուսափում էին մարմնի բնական պաշտպանությունից:

CAR-T տեխնոլոգիայի վրա հիմնված մի քանի դեղամիջոցներ հավանության են արժանացել ցրված խոշոր B-բջիջների լիմֆոմայի (DLBCL), ֆոլիկուլյար լիմֆոմայի, թիկնոցի բջջային լիմֆոմայի, բազմակի միելոմայի և B-բջիջների սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկեմիայի (ALL) դեմ պայքարող արտոնագրերի համար: Միեւնույն ժամանակ. Մի շարք անցակետերի արգելակիչներ օգնում են թոքերի քաղցկեղով, կրծքագեղձի քաղցկեղով և մի շարք այլ չարորակ ուռուցքներով տառապող մարդկանց: Այս բուժումները ներառում են ատեզոլիզումաբ (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dotarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) և pembrolizumab (Keytruda):

Այնուամենայնիվ, որոշ հիվանդների համար այս բուժումները կարող են թույլ տալ, որ խարդախ T-բջիջների երամները հարձակվեն առողջ հյուսվածքների, ինչպես նաև քաղցկեղի վրա: Մի շարք մկների և լաբորատոր փորձերի ընթացքում Cincinnati Children's-ի հետազոտական ​​թիմը զեկուցում է, որ հայտնաբերում է բորբոքման աղբյուրը, որն առաջանում է այս T բջիջների սխալ վարքագծի հետևանքով և ցույց է տալիս այն կանխելու միջոց:

«Մենք հայտնաբերել ենք կրիտիկական ազդանշանային հանգույց, որն օգտագործվում է էֆեկտորային հիշողության T բջիջների (TEM) կողմից՝ բնածին իմունային համակարգում լայն պրոբորբոքային ծրագիր մոբիլիզացնելու համար», - ասում է Պաասարեն: «Մենք գտանք, որ ցիտոկինային թունավորությունը և աուտոիմուն պաթոլոգիան կարող են լիովին փրկվել T բջիջներով պայմանավորված բորբոքման բազմաթիվ մոդելներում՝ խաթարելով այդ ազդանշանները կամ գեների խմբագրման կամ փոքր մոլեկուլային միացությունների միջոցով»:

Առանց բուժման, մկների 100 տոկոսը, որոնց մոտ առաջացել էր ցիտոկինային փոթորիկ, ինչպիսին այն էր, որ առաջացել էր CAR-T թերապիայի արդյունքում, մահացավ հինգ օրվա ընթացքում: Սակայն այն մկների 80 տոկոսը, որոնց հակամարմիններով էին բուժում՝ ակտիվացված T բջիջներից բխող ազդանշանները արգելափակելու համար, գոյատևեցին առնվազն յոթ օր:

Հայտնաբերումը կիրառելի չէ COVID-19-ի համար

SARS-CoV-2 վիրուսով վարակված շատ մարդիկ նույնպես տուժել են ցիտոկինային փոթորիկներից: Այնուամենայնիվ, կան էական տարբերություններ վիրուսային վարակի հետևանքով առաջացած համակարգային բորբոքման և ակտիվացված T բջիջների կողմից առաջացած փախչող բորբոքման այս «ստերիլ» ձևի միջև:

«Մենք հայտնաբերել ենք գեների կլաստեր, որոնք եզակիորեն առաջանում են TEM բջիջների կողմից, որոնք ներգրավված չեն վիրուսային կամ բակտերիալ վարակի արձագանքման մեջ», - ասում է Պաասարեն: «Սա նշանակում է բնածին ակտիվացման այս երկու մեխանիզմների տարբեր էվոլյուցիան»:

Հաջորդ քայլերը

Տեսականորեն, հակամարմինների բուժումը, որը նման է մկների ուսումնասիրություններին, կարող է տրվել քաղցկեղով հիվանդներին, նախքան նրանք CAR-T թերապիա ստանալը: Բայց ավելի շատ հետազոտություններ են անհրաժեշտ՝ պարզելու համար, թե արդյոք նման մոտեցումը բավականաչափ անվտանգ է մարդկանց կլինիկական փորձարկումներում փորձարկելու համար:

Ի լրումն այն բանի, որ քաղցկեղի բուժման խոստումնալից ձևը հասանելի է դարձնում ավելի շատ մարդկանց, այս ստերիլ բորբոքային ուղու վերահսկումը կարող է օգտակար լինել երեք շատ հազվադեպ աուտոիմուն հիվանդություններից մեկով ծնված երեխաների համար, ներառյալ IPEX համախտանիշը, որը պայմանավորված է FOXP3 գենի մուտացիայով. CHAI հիվանդություն, որը առաջանում է CTLA-4 գենի անսարքությունների հետևանքով. և LATIAE հիվանդություն, որը պայմանավորված է LRBA գենի մուտացիաներով: 

Տպել Friendly, PDF & Email

Թեմայի շուրջ